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神經(jīng)肽Y（NPY）

發(fā)布時(shí)間：2014/2/14 15:23:28　瀏覽次數：14204　[字號：大 中 小]　 [關(guān)閉此頁(yè)　打印此頁(yè)]

　　NPY是一個(gè)36個(gè)氨基酸的肽，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統。許多證據表明NPY在體重調節中起到重要的作用，NPY最主要的作用是增加食物的攝入，降低飽食動(dòng)物的產(chǎn)熱效應。促攝食的NPY神經(jīng)元起源于弓狀核，投射到室旁核，釋放的NPY在室旁核與NPY的Y1和Y5受體結合，引發(fā)強的攝食反應，并影響能量支出，這種作用在外周可能是通過(guò)調節交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)完成的。抑制NPY的內分泌會(huì )使食物攝入下降，當非遺傳性肥胖小鼠禁食時(shí)，其下丘腦的NPY和NPYmRNA水平會(huì )提高。在A(yíng)RC內表達NPY基因的神經(jīng)元與OB-R共存，Leptin通過(guò)作用于A(yíng)RC上的OB-R抑制NPY的合成與分泌，達到抑制進(jìn)食、減少體脂的目的。事實(shí)上表型肥胖而Leptin缺乏的ob/ob小鼠NPY必然維持在一定的水平；相反，NPY合成和釋放如下降會(huì )使食物攝入量和機體體重下降。這些資料表明：NPY是調節體重的一個(gè)關(guān)鍵物質(zhì)，NPY抑制劑則可能成為有效的控制肥胖的藥物。

百科名片

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是由36個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，屬胰多肽家族，廣泛分布于哺乳動(dòng)物中樞和外周神經(jīng)系統，是含量最豐富的神經(jīng)肽之一。

概況

　　神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內環(huán)境穩態(tài)的激素。在中樞，NPY有抗焦慮抗癲癇功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉興奮、抑制交感興奮的作用，導致人體的血壓、心率、代謝下降， 它還能夠促進(jìn)食欲，并因此成為節食藥物的靶點(diǎn)。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮質(zhì)激素以及兒茶酚胺共同增強應激反應。NPY在外周能誘導血管收縮、血管平滑肌增殖，導致血脂升高、糖耐受，釋放脂肪細胞因子。 

　　NPY的作用主要通過(guò)與它的受體結合來(lái)完成，NPY被酶DPPIV（也稱(chēng)為CD26）修飾，將NPY1-36變成NPY3-36,后者與Y2/Y5受體具有更高的親合力。NPY能上調自身受體，并參與免疫反應以及增殖各種類(lèi)型的細胞（囊括了從平滑肌細胞到前體脂肪細胞）。突觸后的Y1受體通過(guò)增強去甲腎上腺素的作用以及刺激平滑肌細胞增殖而直接或間接地介導了血管收縮。Y1和Y5受體對于導致粥樣斑塊的形成有重要作用。Y2受體不但通過(guò)本身，同時(shí)也與Y5受體協(xié)同作用來(lái)加重粥樣硬化斑塊的形成，它們能刺激內皮細胞的增生、遷移和毛細血管的形成。Y2受體除了具有致粥樣斑塊形成的作用外，還能夠抑制突觸前的去甲腎上腺素(NE)的釋放。 

生理機能

NPY、應激與血管收縮

　　盡管NPY和NE通常同時(shí)釋放并且互相協(xié)作共同在交感神經(jīng)接頭處起作用，但是在不同的情況下，它們之間的釋放比例以及對于血管功能的調節是不同的。肌肉交感神經(jīng)處的興奮和急性應激通常釋放NE，腎上腺激素的調節作用主要是維持動(dòng)脈血壓以及短時(shí)間內收縮血管和心臟。當然還包括β-腎上腺素的脂溶解作用，這被認為是應激導致人體體重下降的主要原因。而NPY是在長(cháng)期應激或極度劇烈刺激下釋放的，如耗竭性的運動(dòng)并伴有缺氧、新生兒分娩、強烈的恐慌后、暴露在酷寒之下。它導致了長(cháng)期的血管收縮，并且通過(guò)平滑肌的增殖而重構血管。NPY還能刺激單核細胞遷移和激活，對T淋巴細胞功能的增強產(chǎn)生雙峰效應，激活血小板，導致粥樣硬化。這些效應表明NPY是一種具有長(cháng)期、慢性調節功能的物質(zhì)。 

　　Zukowska在冷應激模型中發(fā)現大鼠血漿的NPY濃度增高。將大鼠暴露在冰水中2 h，發(fā)現平均動(dòng)脈壓和心率增加，腸系膜血流量減少，腸系膜血管阻力增加，這些變化在冰水刺激過(guò)后仍持續1 h。Y1受體拮抗劑BIBP3226抑制80％以上的血管收縮效應。同樣，NPY作用于人的冠脈也導致劇烈的血管收縮，這和人的心理應激產(chǎn)生的效果類(lèi)似，都嚴重減少了冠脈的血流量。無(wú)論是人還是老鼠，應激誘導的血漿NPY增加以及血管收縮反應，都是男（雄）性大于女（雌）性。這種由性別引起的差別可能和男性激素能夠刺激NPY基因的表達有關(guān)。 

NPY與粥樣斑塊的形成

　　NPY除了能增強血管收縮，還能導致血管再狹窄。NPY對體外培養的原代血管平滑肌細胞具有明顯的增殖作用，Y1和Y5受體拮抗劑則能阻斷這一作用。研究表明，寒冷刺激能加重球囊擴張損傷引起的粥樣斑塊樣血管阻塞（斑塊中包含脂質(zhì)沉淀、微血管和新生內膜）。作用于損傷部位的NPY緩釋球（10 μg/14 d）能導致類(lèi)似的嚴重的斑塊樣損傷，并且Y1受體拮抗劑能完全阻斷這種由應激或者NPY導致的血管阻塞。 

　　DPPIV抑制物和Y1受體激動(dòng)劑的功能一樣，都可阻止NPY1-36變?yōu)镹PY3-36，后者對Y2/Y5受體具有更高的親合力。因此，DPPIV抑制物能增強Y1受體介導的NPY效應，使經(jīng)過(guò)球囊損傷后的頸動(dòng)脈完全被粥樣斑塊阻塞，對照組結果則相反。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰島素增敏激素GLP-1（7-36），將它變成無(wú)活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV變成抗糖尿病藥物的靶點(diǎn)。從目前的對于血管再狹窄以及NPY/Y1受體在粥樣斑塊形成中的作用的認識來(lái)看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作為治療藥物存在潛在的風(fēng)險。 

NPY與血小板

　　NPY造成血管阻塞的另外一個(gè)因素是血小板。這種無(wú)核細胞充滿(mǎn)了生長(cháng)因子，經(jīng)常存在于斑塊和血管損傷的周邊，直接或間接地參加了血管重構。目前的研究表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核細胞表達NPY。血小板不表達NPY的小鼠（C57BL/6）的股動(dòng)脈在球囊擴張損傷后不易引起再狹窄，而血小板表達NPY的小鼠（SV129/X1）極易引起再狹窄。 

　　NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，結果顯示血小板源性的NPY明顯導致血管平滑肌的增生、新生內膜的形成、單核巨噬細胞滲透到血管損傷處。免疫組化研究也表明NPY系統參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程。有趣的是，健康人的血小板不表達NPY，但在某些情況下，如心情沮喪以及一些有外周血管性疾病的人表達。 

NPY與血管生成

　　NPY介導的增殖不僅僅局限于血管粥樣斑塊樣重構。Zukowska的研究表明，NPY主要通過(guò)激活Y2受體刺激正常血管的生成。體外實(shí)驗表明，NPY能刺激內皮細胞的活化、增殖、遷移和管腔的形成。將大鼠的動(dòng)脈環(huán)包埋在膠原中，NPY能刺激它生長(cháng)出長(cháng)度和厚度與正常血管類(lèi)似的血管芽。這個(gè)成長(cháng)過(guò)程在eNOS基因敲除小鼠中被阻斷，表明NPY介導的血管生長(cháng)是通過(guò)eNOS來(lái)完成的。NPY也誘導其他生長(cháng)因子的表達，如堿性成纖維生長(cháng)因子（bFGF）及血管內皮生長(cháng)因子（VEGF），這些都是NPY引起效應的一部分下游介質(zhì)。 

　　NPY誘導的增殖能造成血管粥樣斑塊的形成，但同時(shí)能讓缺血組織的血管實(shí)現再通。股動(dòng)脈阻塞誘導的下肢缺血能上調NPY、Y2/Y5受體和DPPIV的表達，并增加了靜脈中NPY的濃度。對于缺血組織用外源性局部的NPY處理（通過(guò)緩釋小球），在阻塞物下層形成新的毛細血管，在阻塞的股動(dòng)脈周?chē)纬尚碌募?dòng)脈，NPY通過(guò)這種方式改善血流及患肢功能。另外，NPY的類(lèi)似促血管新生的作用在傷口修復中也被證實(shí)。老年人再生血管的能力減弱，NPY介導的血管新生能力也減弱，與之伴隨的是Y2受體及DPPIV的減少。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，對缺血組織的血管再通、傷口愈合以及老年人的血管再生也許能成為一種新的治療方法。但NPY的這種作用也會(huì )造成腫瘤和視網(wǎng)膜的病理性血管再生。因此，在某些情況下Y2受體拮抗劑也能成為治療性藥物。 

NPY與血管內皮細胞

　　NPY與血管內皮細胞的關(guān)系十分復雜。在體外實(shí)驗中，NPY能使單層血管內皮細胞的通透性增加，在缺氧的情況下這種情況更嚴重，Y3受體在其中起到關(guān)鍵作用?？紤]到NPY可促進(jìn)內皮細胞的增生，是否由于細胞的增生導致局部缺氧而引起的內皮細胞功能不全，使細胞間連接松弛導致該結果，尚不清楚。最近的研究表明，血管內皮細胞也表達Y1受體，同時(shí)它自己也表達NPY。因此，內皮細胞很可能存在NPY的正反饋機制，即NPY通過(guò)與受體結合增加細胞內鈣離子濃度，而增加的鈣離子濃度又引發(fā)了一系列因子的釋放，比如NPY和內皮素(ET-1）。因此，少量的局部范圍的NPY就可以對內皮細胞起到很強的作用。NPY對于內皮細胞的影響有可能是導致應激性心血管疾病的關(guān)鍵環(huán)節。 

研究意義

　　與應激關(guān)系密切的NPY無(wú)論在外周還是在中樞都起著(zhù)重要的調節作用，尤其和心血管系統的關(guān)系更為緊密。NPY在原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有著(zhù)極其重要的病理生理學(xué)意義。NPY對心血管的調節，在應激引起的心血管疾病中起重要作用，研究該調節機制對于臨床預防和治療一些心血管疾病具有重要的意義。 

抑郁誘因

　　美國密歇根大學(xué)研究人員證實(shí)，大腦中化學(xué)物質(zhì)神經(jīng)肽Ｙ水平較低者容易悲觀(guān)。研究人員希望，這一結論能幫助醫生盡早診斷抑郁癥等精神疾病并采取干預措施。 

　　研究報告由美國《普通精神病學(xué)文獻》月刊2011年2月號發(fā)表。研究人員從三種途徑求證神經(jīng)肽Ｙ水平與悲觀(guān)情緒的關(guān)聯(lián)。他們先把實(shí)驗對象按神經(jīng)肽Ｙ水平高、中、低分為三組，讓他們看三類(lèi)詞匯。一類(lèi)是中性詞匯，如“物質(zhì)”；一類(lèi)屬負面詞匯，如“謀殺者”；另一類(lèi)是正面詞匯，如“希望”。 

　　前額葉皮層與情緒相關(guān)。功能性磁共振成像結果顯示，那些神經(jīng)肽Ｙ水平低的實(shí)驗對象看到負面詞匯時(shí)前額葉皮層反應強烈，而神經(jīng)肽Ｙ水平高者反應弱得多。 

　　研究人員發(fā)現神經(jīng)肽Ｙ水平低者接受注射前后反應都更為負面，即他們在預期痛感來(lái)臨時(shí)和切實(shí)感到疼痛后，情緒都會(huì )發(fā)生較大變化。 

　　密歇根大學(xué)醫學(xué)院精神病學(xué)系專(zhuān)家、報告作者之一布賴(lài)恩?米基說(shuō)，注射鹽溶液實(shí)驗表明，神經(jīng)肽Ｙ水平低者比其他人更容易激活前額葉皮層，“即使在壓力尚不存在時(shí)”。研究人員發(fā)現，重度抑郁癥患者中神經(jīng)肽Ｙ水平低者比例較高。研究人員認為，這一發(fā)現有臨床意義。 

　　報告另一作者喬恩－卡爾?蘇維塔說(shuō)，研究拓寬了對抑郁癥生理機制的了解，“找到一種生物標志物……與患重度抑郁癥風(fēng)險相關(guān)”。 

　　研究人員說(shuō)，現有治療抑郁癥的方法對不少患者不起作用，“以神經(jīng)肽Ｙ為生物標志物的最大潛在意義可能是可以指導開(kāi)發(fā)全新抗抑郁癥藥物”。

降鈣素基因相關(guān)肽

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)